苯硼酸衍生物在藥物分子設計中的應用

~目前，在硼化學領域最有研究造詣的藥企是Anacor制藥（已于2016年被輝瑞收購），至今為止，經FDA批準上市的含苯硼酸衍生物結構的藥物共兩個，都是來自于Anacor：Crisaborole（2016年12月14日上市）、Tavaboroble（2014年7月7日上市）。它們的骨架都是苯并惡硼戊環結構。

 苯并惡硼戊環（后文簡稱BOB），結合了苯硼酸與環硼酸酯的結構特征。其含硼五元雜環上的游離羥基與較強的Lewis酸中心使BOB結構具有特有的物理化學性質。

1） 由于BOB上五元雜環的環張力，其Lewis酸性通常比相應的苯硼酸強。增加BOB的Lewis酸性可以更大程度增大化合物的水溶性，改善該其藥代動力學性質。
2） BOB結構比苯硼酸更容易形成配位鍵。含硼藥物分子通常是通過酯化或者配位鍵的方式與酶結合，因此，BOB化合物可能比苯硼酸類化合物對靶蛋白的作用活性更強。
3） 與苯硼酸相似，BOB結構能通過分子間氫鍵形成聚合物，其晶型具有多樣性。藥物晶型專利是原研藥企業延長藥物專利的重要手段。
（Chem Rev. 2015 Jun 10;115(11):5224-47.）
獲FDA批準的BOB藥物舉例
1、抗真菌藥Tavaborole
2007年，Anacor制藥公司的Fernando等人在SCIENCE上發表了對亮酰胺轉運RNA合成酶（Leucyl-tRNA synthetase）抑制劑的研究數據。通過構效關系研究，得到A、B、C、D等幾個結構，經生物活性篩選，得到BOB候選藥物Tavaborole。該藥物在2014年7月7日已經通過FDA批準上市，用于治療腳趾灰指甲。（Science. 2007 Jun 22;316(5832):1759-61.）

2、抗炎藥Crisaborole
2009年3月，Anacor制藥公司的Tsutomu等發表了對治療過敏性皮炎（濕疹）PDE4抑制劑的研究成果。對一系列BOB化合物進行了活性篩選，并設計了合成路線。實驗數據表明，Crisaborole（AN2728）的體內外活性表現最優，該藥物已于2016年12月14日通過FDA批準上市。（Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (2009) 2129–2132）

合成路線設計：

目前處于臨床研究階段的BOB藥物舉例
1、抗細菌藥GSK-3036656
2017年，GlaxoSmithKline公司與Anacor公司的在Journal of Medicinal Chemistry聯合發表了對抗結核藥物的研究。他們篩選并合成了一組BOB化合物，對他們作為結核桿菌亮酰胺轉運RNA合成酶（Leucyl-tRNA synthetase）抑制劑的體內外活性進行評估，發現了候選藥物GSK-3036656。目前該藥物已經進入FDA臨床試驗階段。（J. Med. Chem. 2017, 60, 8011?8026）
值得一提的是，GSK-3036656在溶劑中會分子內脫水成七元環，分子內關環與開環反應會根據溶劑環境達到動態平衡。（ACS Med. Chem. Lett. 2016, 7, 1097?1101）

2、抗原蟲藥SCYX-7158
Scynexis公司在Anacor的BOB化合物庫中對抗布氏錐蟲藥物進行篩選，得到血腦屏障滲透率高且口服生物利用度非常好的候選藥物SCYX-7158。該藥物已在2012年3月12日進入FDA臨床試驗階段。（Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:562–566）

3、抗病毒藥
2010年，Anacor與GlaxoSmithKline等的化學家們嘗試設計與合成新的HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑，將Danoprevir與Vaniprevir的環丙基替換成BOB結構，得到化合物17與化合物22，并對他們進行了體內外活性評估。（Bioorg. Med. Chem. Lett. 20 (2010) 7493–7497）
2018年6月8日，Danoprevir作為治療丙肝的NS3/4A蛋白酶抑制劑，經CFDA批準已在中國上市。該藥物專利最初申請人是INTERMUNE INC，公開號WO2005/037214A1，申請日2004年10月13日，后專利權轉讓給羅氏，并向中國、美國、歐洲、日本、韓國等地申請專利，其中國專利CN1889970B的專利權轉讓給了歌禮藥業。